1. Neuron | CXCR4相关原发性免疫缺陷的结构和心理运动缺陷的神经发育起源
研究背景：先天性免疫缺陷病（IEI）是一类以免疫系统功能障碍为特征的先天性慢性疾病，常伴随神经行为症状（如智力障碍、焦虑等）。传统观点认为，这些神经症状是继发于免疫缺陷导致的全身性负担或慢性感染。然而，IEI基因突变是否直接参与神经发育过程仍不明确。
核心发现：IEI相关基因在人类胚胎期至成年期大脑中动态表达，尤其在小脑（CB）和丘脑（TH）高度富集；在没有免疫挑战的情况下，IEI突变会直接损害神经发育轨迹，导致心理运动缺陷；在WHIM小鼠模型（Cxcr4基因功能获得性突变）中，小脑发育缺陷（小脑蚓部初级裂fpr和前丘裂fpc长度异常，浦肯野细胞层PCL缩短）与感觉运动整合缺陷（如悬崖回避反应延迟）、情感功能障碍（焦虑样行为）相关，这些缺陷与患者的改变相似；小脑免疫状态正常（Iba1+小胶质细胞无异常），但颗粒细胞前体（GCPs）迁移与分化受阻，证实神经表型独立于外周免疫缺陷；胚胎期（E12.5）或出生后（P1）脑室内注射CXCR4拮抗剂AMD3100可恢复小脑叶形态，改善幼鼠行为异常。
机制解析：WHIM小鼠小脑GCPs中CXCR4信号通路显著上调，迁移相关基因（如Plxna2）表达异常，导致细胞在核心区异常聚集，破坏小脑叶形态发生；WHIM小鼠颗粒细胞在分化中期（GCI阶段）分布异常，离体培养实验证实其自发电活动频率和同步性增强；浦肯野细胞（PCs）密度降低，树突复杂性减少，深部小叶（如LVIII）自发放电活动增强，离子通道基因（如Scn1b、Hcn2）上调，提示神经元电信号传导异常或神经元兴奋性改变。WHIM小鼠出生即出现中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，但小脑小胶质细胞密度、形态及CD86表达未改变，证实神经表型独立于外周免疫异常。
科学意义：首次证实IEI基因突变通过细胞自主性机制直接破坏神经发育，而非仅继发于免疫缺陷，为理解免疫-神经交互提供了新视角；早期靶向CXCR4干预可挽救神经发育缺陷；针对IEI相关神经症状的干预需聚焦神经发育关键期，而非仅控制免疫异常。
方法学亮点：结合人类发育大脑数据集（BrainSpan）、单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和空间转录组学，解析IEI基因的时空表达谱。
2. Alzheimers Dement | 干扰素基因刺激因子（STING）缺失可防止淀粉样蛋白β诱导的阿尔茨海默病发病机制
研究背景：尽管免疫功能障碍与阿尔茨海默病（AD）进展的关联日益紧密，但AD发病机制中许多主要先天免疫信号分子相关的研究尚未开展。
核心发现：在5xFAD小鼠模型中，STING的基因缺失显著改善了AD相关的病理变化：减少Aβ斑块数量；减弱小胶质细胞的激活；减少神经突起营养不良；缓解小鼠认知衰退。
机制解析：STING缺失导致小胶质细胞和兴奋性神经元中I型IFN信号基因表达减少，氧化应激水平降低，有助于保护神经元免受损伤。
科学意义：STING不仅是先天免疫系统的重要组成部分，还在AD等神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用；为未来的药物研发提供了新方向。
方法学亮点：STING缺陷的5xFAD小鼠。
3. Nat Immunol | 星形胶质细胞来源的CCL5趋化因子介导的CCR5中性粒细胞浸润驱动抑郁症的发病机制
研究背景：炎症是抑郁症患者的常见特征，心理社会压力源可能通过增加外周细胞因子的产生，促进外周免疫细胞向中枢神经系统的浸润，进而参与抑郁症的发病过程。然而，具体的免疫细胞类型、浸润机制及其对抑郁症的影响仍需进一步探索。
核心发现：CCR5+中性粒细胞在抑郁症患者（外周血）和模型小鼠（外周血和脾脏中中性粒细胞数量增加，且脑内中性粒细胞浸润）中显著增加；CCR5+中性粒细胞优先迁移至海马体；浸润的中性粒细胞吞噬海马体神经元树突棘，影响神经元兴奋性，导致抑郁样行为（如社交回避、快感缺失）；星形胶质细胞来源的CCL5化学因子（其受体CCR5）介导CCR5+中性粒细胞向脑内的迁移和浸润。
机制解析：CCR5-CCL5轴的激活→引导中性粒细胞向海马体迁移→中性粒细胞通过吞噬作用减少神经元树突棘数量→突触连接减少，神经元兴奋性降低。
科学意义：针对CCL5/CCR5轴的中性粒细胞浸润抑制可能成为治疗抑郁症等非感染性脑疾病的潜在策略。
方法学亮点：结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和SMART-seq技术，提供了高分辨率的细胞水平信息；条件性基因敲除小鼠模型（如Aldh1l1CreER；Ccl5fl/fl和Cx3cr1Cre；Ccl5fl/fl）和骨髓嵌合体实验（对受体小鼠进行致死剂量10 Gy照射，24小时后，将来自供体小鼠的骨髓细胞（Ccr5-/-或Ccr5+/+）静脉注射到致死照射的小鼠中）;临床样本。
参考文献：
1. Demenego G, Mancinelli S, Borreca A, Proce RO, Aragona V, Miotto M, Cremonesi M, Zucchelli L, Corradini I, Kim E, Ilic K, Fraviga E, Pellegrino L, et al.Neurodevelopmental origins of structural and psychomotor defects in CXCR4-linked primary immunodeficiency.Neuron.2025.
2. Thanos JM, Campbell OC, Cowan MN, Bruch KR, Moore KA, Ennerfelt HE, Natale NR, Mangalmurti A, Kerur N, Lukens JR.STING deletion protects against amyloid β-induced Alzheimer's disease pathogenesis.Alzheimers Dement.2025; 21: e70305.
3. Yao H, Jiang SY, Jiao YY, Zhou ZY, Zhu Z, Wang C, Zhang KZ, Ma TF, Hu G, Du RH, Lu M.Astrocyte-derived CCL5-mediated CCR5(+) neutrophil infiltration drives depression pathogenesis.Sci Adv. 2025; 11: eadt6632.
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